Kasuistik Mammakarzinom

Das Mammakarzinom ist der häufigste maligne Tumor bei der Frau. Meistens erkranken Frauen zwischen dem 45. und 70. Lebensjahr. Früher war die Abnahme der Brust die einzige Therapiemöglichkeit, doch das hat sich geändert. Dr. med. Karsten Münstedt und Dr. med. Sylvia Lange beschreiben in dieser Kasuistik die verschiedenen therapeutischen Verfahren beim fortgeschrittenen Mammakarzinom.

Der Tod ihrer damals erst 55-jährigen Mutter hatte Frau Hansen* schwer getroffen. Auch ihre Großmutter war an den Folgen eines Mammakarzinoms gestorben. Deswegen hatte sie beschlossen, besonders vorsichtig zu sein. Einmal im Monat tastete die jetzt 44-jährige Frau auf Rat ihrer Frauenärztin nach der Menstruation beide Brüste und Achselhöhlen ab. Von ihrer Ärztin wusste sie, dass zu diesem Zeitpunkt Brüste mit mastopathischen Veränderungen besser beurteilt werden können. Frau Hansen untersuchte sich meist nach dem Duschen oder beim Eincremen, da sich bei feuchter Haut Verhärtungen der Brust gut fühlen lassen. Eines Morgens spürte sie unter der Haut der linken Brust einen derben, etwa kirschgroßen Knoten. Der Blick in den Spiegel zeigte ihr, dass die Haut über dem Knoten geschwollen war und wie eine Apfelsinenschale aussah. Beunruhigt vereinbarte sie einen Termin mit ihrer Frauenärztin.

 

Größer als vermutet

Die Ärztin bestätigte den Tastbefund. Allerdings hatte Frau Hansen nur einen Ausläufer des Tumors getastet. Der gesamte Knoten war etwa 3 x 3 x 4 cm groß und lag am Übergang vom oberen zum unteren äußeren Quadranten. Im Bereich der drainierenden Lymphgebiete und in der rechten Brust konnten keine verdächtigen Knoten getastet werden. Die Frauenärztin riet ihr dringend zur mammographischen Abklärung. Man könne nicht ausschließen, dass der Knoten bösartig sei.

Am nächsten Tag begab sich Frau Hansen in die Klinik. Der aufnehmende Arzt untersuchte sie zunächst internistisch und führte eine gründliche Anamnese durch. Anschließend untersuchte er sorgfältig die Brust und lokoregionäre Lymphabflussgebiete auf axilläre, zervikale, supra- und infraklavikuläre Lymphknoten. Für die Inspektion musste die Patientin stehen – bei hängenden und erhobenen Armen –, sich auf den Rücken legen und den Oberkörper vornüber neigen. Dabei achtete der Arzt zum einen auf Symmetrie und Kontur beider Mammae, zum anderen auf Rötungen und Einziehungen der Haut, Farbveränderungen und Ekzeme. Bei der anschließenden Palpation tastete er mit einer Hand die Mamma systematisch Quadrant für Quadrant ab und stützte sie dabei leicht von unten mit der anderen Hand. Dann bat er die Patientin, sich hinzulegen, und tastete die Brust in dieser Position noch einmal ab, um einen eventuellen thoraxwandnahen Knoten besser erfassen zu können. Bei dieser Untersuchung werden eventuelle Knoten auf Größe, Konsistenz, Abgrenzbarkeit und Fixierung gegenüber Haut und Brustwand beurteilt. Außerdem wird auf eine Sekretion aus der Mamille sowie auf Dolenzen geachtet.

 

Der Verdacht bestätigt sich

Noch am selben Tag wurde bei Frau Hansen eine Mammographie und eine Mammasonographie durchgeführt. Entsprechend dem Palpationsbefund zeigte sich in der Mammographie ein großer, inhomogener Verdichtungsbezirk, der als malignomverdächtig beurteilt wurde. Die Mammasonographie erhärtete diesen Verdacht. Der Befund stellte sich sonographisch etwas kleiner und echoarm da. In der Duplexsonographie zeigte sich der Befund hyporeflektiv mit zentralem Vaskularisationsnachweis.

Bevor nun das weitere Vorgehen festgelegt werden konnte, musste zunächst die Diagnose Brustkrebs histologisch gesichert werden. Früher wurde oft in Narkose eine Tumorektomie (TE) bzw. Probeexzision (PE) durchgeführt. Danach wartete man am Operationstisch die Schnellschnittuntersuchung ab und setzte die Operation fort, sobald der Pathologe die Malignität des Befundes bestätigt hatte. Erst während der Operation entschied sich, ob die Brust entfernt werden musste oder nicht. Für die Patienten war diese Vorgehensweise sehr belastend. Sie willigten in eine radikale Operation ein, ohne sicher zu wissen, ob sie überhaupt Krebs hatten. Daher werden heute immer öfter mit einer Hochgeschwindigkeitsstanze Gewebszylinder aus dem suspekten Befund entnommen. Diese Vorgehensweise erfordert keine Narkose und ist weitgehend schmerzfrei. Wenn das Ergebnis vorliegt, haben die Patienten Zeit, sich über die verschiedenen Therapiemöglichkeiten zu informieren und das weitere therapeutische Vorgehen mitzuentscheiden. Studien haben gezeigt, dass die Krankheit dadurch schneller verarbeitet wird und auch günstiger verläuft. Auch bei Frau Hansen wurde dieses Verfahren angewandt.

Außerdem wurden im Rahmen der klinischen Routine präoperative Laboruntersuchungen durchgeführt: Untersucht wurden das Differenzialblutbild, die Elektrolyte, die Blutgerinnung (Quick, PTT), die Leber – (SGOT, SGPT, AP) – und Nierenwerte sowie die Serumglukose. Auch der Tumormarker CEA und das CA 15-3 wurden bestimmt, da sie für die Beurteilung des klinischen Verlaufs hilfreich sein können. Im Hinblick auf die Sicherung der Diagnose sind sie jedoch ohne klinischen Nutzen.

Die histologische Aufarbeitung des Stanzzylinders ergab 24 Stunden später ein solides, wahrscheinlich medullär wachsendes Mammakarzinom mit dem Tumordifferenzierungsgrad (Grading) drei.

 

Tumorcharakteristika

Damit litt die Patientin an einer Karzinomform, die eher selten ist: Das medullär wachsende macht etwa 7% aller Mammakarzinome aus und kommt eher bei jungen Patientinnen vor. Typisch war, dass bei Frau Hansen im Tumorgewebe keine Östrogen- (ER) und Progesteronrezeptoren (PR) nachgewiesen werden konnten. Ein negativer Östrogenrezeptorstatus bedeutet, dass der Tumor durch Hormone in seinem Wachstum nicht beeinflusst werden kann. Somit war eine adjuvante Therapie mit Anti-Hormonen, z.B. dem Anti-Östrogen Tamoxifen, wenig aussichtsreich. Auch der Steroidrezeptorstatus ist ein wichtiger prädiktiver Faktor: Ein negativer Status, wie bei dieser Patientin, weist darauf hin, dass der Tumor schnell wächst und wenig differenziert ist.

Bei Frau Hansen ergab zudem die immunhistochemische Bestimmung des Onkoproteins C-erbB2 (HER2-neu) eine starke Anfärbung im histologischen Präparat. C-erbB2 ist ein transmembranöses Protein, das durch Wachstumsfaktoren aktiviert wird und Signale zur Zellteilung an den Zellkern weiterleitet. Bei Überexpression von C-erbB2 besteht ein starker Stimulus zur Zellteilung. Seit kurzer Zeit stehen therapeutisch monoklonale Antikörper zur Verfügung, die gegen C-erbB2 gerichtet sind.

Der Tumor von Frau Hansen war also extrem bösartig: Undifferenziertes Wachstum (Grading 3), negativer Steroidhormonrezeptorstatus und die starke Expression des Onkoproteins C-erbB2 sind ungünstige Prognosefaktoren.

 

Ursachenforschung

Die Ärzte erklärten Frau Hansen, dass eine familiäre Brustkrebsbelastung denkbar wäre, da zwei Angehörige ersten Grades betroffen waren.

Auch eine Genmutation war bei Frau Hansen nicht auszuschließen: Etwa 0,5% der Bevölkerung zeigen Mutationen der Tumorsuppressorgene BRCA1 oder BRCA2. Bei Mammakarzinompatientinnen ist der Anteil auf 5% erhöht. Diese Frauen erkranken im Durchschnitt zehn Jahre früher als Patientinnen ohne Genmutation, meist – wie auch Frau Hansen – vor der Menopause. Da sich auch bei Ovarialkarzinomen gehäuft Mutationen dieser Tumorsuppressorgene finden, untersuchte man die Patientin sicherheitshalber auch gynäkologisch. Die Vaginalsonographie zeigte jedoch ein unauffälliges inneres Genitale.

Als Risikofaktoren für ein Mammakarzinom gelten frühe Menarche, späte Menopause sowie ein höheres Alter bei der ersten Schwangerschaft. Weitere prädisponierende Faktoren sollen fettreiche Ernährung, Übergewicht mit deutlich erhöhtem Body-Mass-Index (BMI) und Alkohol- oder Nikotinabusus sein. Umstritten ist, ob eine postmenopausale Hormonsubstitution oder eine hormonelle Kontrazeption das Erkrankungsrisiko erhöht. Als protektiv gelten Schwangerschaften vor dem 18. Lebensjahr und viel Bewegung bzw. Sport. Ob und inwiefern seelische Belastungen in Zusammenhang mit der Genese des Mammakarzinoms stehen, ist derzeit noch unklar.

 

Letzte Untersuchungen

Da die Therapie vom Erkrankungsstadium abhängig ist, musste Frau Hansen als Nächstes auf Fernmetastasen untersucht werden. Beim Mammakarzinom finden sich Metastasen am häufigsten in Knochen, Leber und Lunge. Deshalb wurden eine Skelettszintigraphie, eine Abdomen-Sonographie und eine Röntgenaufnahme des Thorax in zwei Ebenen durchgeführt. Diese apparativen Untersuchungen zeigten bei Frau Hansen keine Hinweise auf Fernmetastasierung.

Zusammenfassend ergab sich als klinische Diagnose und Tumorklassifikation: solides, medulläres Mammakarzinom links, T4b N0 M0, G3, ER-, PR-, C-erbB2 +++. Dabei beschreibt "T" die Ausdehnung des Primärtumors, "N" steht für Lymphknotenmetastasen und "M" für Fernmetastasen (TNM-Klassifikation). G3 steht für den Tumordifferenzierungsgrad.

 

Jede Therapie hat Vor- und Nachteile

Am nächsten Tag setzten sich die Ärzte und Frau Hansen zusammen, um die verschiedenen Möglichkeiten der Primärtherapie abzuwägen. Hinsichtlich der Prognose der Patientin waren sie gleichwertig, hatten aber unterschiedliche Vor- und Nachteile.

Bei der Entfernung der gesamten Brust (Mastektomie bzw. Ablatio mammae) ohne kosmetische Rekonstruktion fürchtete Frau Hansen den Verlust ihrer Weiblichkeit. Tatsächlich führt die Mastektomie oft zu einem psychischen Trauma. Eine Mastektomie mit anschließender Einlage eines Silikonimplantats lehnte Frau Hansen ab, da sie schon viel Schlechtes darüber gelesen hatte. Zwar gibt es keine Hinweise dafür, dass die Implantate für die Entstehung von Autoimmunerkrankungen verantwortlich sind, aber Silikonimplantate sollen bei Frauen mit rheumatischen Erkrankungen nicht verwendet werden.

Eine andere therapeutische Möglichkeit ist die Mastektomie mit gleichzeitiger Mammarekonstruktion aus Eigengewebe. Hierfür besonders geeignet ist der myokutane TRAM-Lappen (Transversaler Rectus-abdominis-Muskellappen). Er ermöglicht eine weitgehend naturgetreue Nachbildung der Brust in Größe, Form, Kontur und Konsistenz. Nachteil ist die lange Operationszeit, der Bauchwanddefekt mit langer Unterbauchquerschnittnarbe sowie die Gefahr der Nekrose des Lappens. Auch zu dieser Therapie konnte sich Frau Hansen nicht entschließen. Am liebsten wäre ihr eine brusterhaltende Therapie ohne zusätzliche plastisch-chirurgische Eingriffe. Diese schien jedoch nicht angezeigt, da durch den Befall der Haut und die Größe des Primärbefundes im Vergleich zur Größe der Brust das kosmetische Ergebnis eher schlecht gewesen wäre. Deshalb entschied sich Frau Hansen zunächst für eine primäre Chemotherapie im Rahmen einer klinischen Studie. Das Ziel dieses Vorgehens war, den Tumor zu verkleinern, um anschließend eine brusterhaltende Therapie möglich zu machen. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass sich diese Vorgehensweise auch günstig auf die Prognose von Patientinnen mit fortgeschrittenen Tumoren auswirkt. Nachteil sind die nicht unerheblichen Nebenwirkungen, da man hoch wirksame Substanzen auswählt, um Ansprechraten von 75–90% zu gewährleisten.

Der Studienplan sah vier Zyklen einer Kombinationstherapie mit den Chemotherapeutika Epirubicin und Paclitaxel in Standarddosierung vor. Die Dosierung der Substanzen erfolgt individuell unter Berücksichtigung der Körperoberfläche, um einerseits eine wirksame Gewebskonzentration sicherzustellen, andererseits aber toxische Effekte zu verhindern. Spezifische Nebenwirkung von Epirubicin ist seine Kardiotoxizität, Paclitaxel kann zu Nervenschädigungen und allergischen Reaktionen führen. Hinzu kommen die typischen Nebenwirkungen einer Chemotherapie: Zytostatika beeinträchtigen alle sich schnell teilenden Gewebe. Alopezie, Myelosuppression mit Anämie, Leuko- und Thrombopenie sowie Übelkeit und Erbrechen sind die Folge. Daher werden parallel zur Chemotherapie Antiemetika (5-HT3- oder Serotoninantagonisten, Benzamide) eingesetzt, um Übelkeit und Erbrechen zu vermeiden bzw. zu behandeln.

 

Der Tumor wird kleiner

Die erste Chemotherapie verlief komplikationslos. Frau Hansen erhielt Epirubicin langsam intravenös gespritzt und nach der Prämedikation (Glucocorticoid und H2-Blocker) Paclitaxel in einer dreistündigen Infusion verabreicht. Noch am Abend der Chemotherapie ging Frau Hansen wieder nach Hause. Sie erhielt ein Rezept über Antiemetika für die nächsten drei Tage. Außerdem verschrieben ihr die Ärzte eine Kunsthaarperücke. Die nächste ambulante Chemotherapie war in drei Wochen geplant.

Wie üblich bei ambulanter Behandlung wurde das Blutbild engmaschig vom Hausarzt überwacht. Bei einer Leuko- oder Thrombopenie hätte man sofort eingreifen müssen. Leukopenien können durch hämatopoetische Wachstumsfaktoren, z.B. G-CSF, behandelt werden. Schwere Leuko- und Thrombopenien ( unter 500 Leukozyten/µl; unter 20.000 Thrombozyten/µl) erfordern eine stationäre Überwachung, die Gabe von G-CSF, eine prophylaktische Antibiotikatherapie und eventuell Thrombozytenkonzentrate.

Nach jedem Chemotherapiezyklus wurde die Tumorgröße sonographisch vermessen. Dadurch wird sichergestellt, dass man rechtzeitig erkennt, wenn die Erkrankung nicht auf die Therapie anspricht. Frau Hansen war zuversichtlich und erleichtert, als ihr mitgeteilt wurde, dass sich der Tumor unter der Behandlung zurückgebildet hatte. Nur der Verlust der Haare machte ihr anfangs seelisch zu schaffen. Nach Abschluss des vierten Chemotherapiezyklus hatte sich der Befund sonographisch bis auf wenige Millimeter verkleinert und konnte nicht mehr getastet werden. Somit wurde eine brusterhaltende Operation möglich.

Vor dem Eingriff wurde Frau Hansen über die OP-Risiken aufgeklärt. Neben Blutungen, Infektionen und Wundheilungsstörungen besteht bei der Operation eines Mammakarzinoms die Gefahr von Nervenverletzungen mit nachfolgenden motorischen und sensiblen Störungen im Bereich des Arms. Insbesondere die Nn. intercostobrachiales, der N. thoracicus longus und der N. thoracodorsalis können bei der obligaten Entfernung der regionären Lymphknoten aus der Achselhöhle verletzt werden. Die Entfernung der Lymphknoten beinhaltet auch das Risiko eines Lymphödems.

 

Bereit zur OP

Da der anfänglich gut palpable Befund bei Frau Hansen nach der Chemotherapie nicht mehr tastbar war, musste er lokalisiert und markiert werden. Kurz vor der Operation wurde unter mammographischer und sonographischer Kontrolle eine Markierungsnadel unmittelbar in den Befund der rechten Brust gelegt. Der Operateur kann sich dann bei der Präparation des Tumors an der Nadel orientieren und den Befund mit ausreichendem Sicherheitsabstand exzidieren. Dies wird intraoperativ kontrolliert. Bei der Operation von Frau Hansen kam aus der radiologischen Abteilung die beruhigende Nachricht, dass der Tumor und die Markierungsnadel komplett entfernt worden waren. Nach der Axilladissektion schickte man die Präparate zur histologischen Begutachtung in die Pathologie.

 

Eine gute Nachricht

Zur Förderung des Lymphabflusses und um Versteifungen im Schultergürtel zu vermeiden, wurde Frau Hansen bereits am ersten postoperativen Tag krankengymnastisch behandelt. Fünf Tage später ging das histologische Ergebnis des entfernten Gewebes ein: Das Karzinom konnte nicht mehr nachgewiesen werden. Der gesamte Tumor war unter der Chemotherapie verschwunden und hatte nur noch bindegewebige Reste hinterlassen, die bei der Operation exzidiert wurden. Keiner der insgesamt zwölf entfernten Lymphknoten war befallen. Bei der Mitteilung dieses Befundes ließ Frau Hansen ihre Freude freien Lauf. Ob sie es wirklich geschafft hat, wird man jedoch erst in einigen Jahren sagen können.

Der weitere Behandlungsplan sieht drei Zyklen einer Kombinationschemotherapie von Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-Fluorouracil zur Sicherung des Heilungserfolgs vor. Danach soll die linke Restbrust zur Vermeidung von Lokalrezidiven bestrahlt werden. Frau Hansen ist zuversichtlich, auch dies gut zu überstehen – nicht zuletzt wegen des festen Rückhalts, den ihr die Familie gibt.

 

Infos über die Autoren

PD Dr. med. Karsten Münstedt ist Oberarzt an der Frauen-klinik der Philipps-Universität Marburg.

Dr. med. Sylvia Lange ist Assistenzärztin an der Frauen-klinik der Philipps-Universität Marburg.